تهيه و شناسايي پليمرهاي زيست تخريب پذير مزدوج شده با سيانوكبالامين Vitamin B12 جهت آزاد سازي نانو داروهاي با فراهم زيستي كم

دكترا

تهيه و شناسايي يك سيستم انتقال دارويي ايمن داراي كمترين ميزان مواد افزودني و بيشترين انطباق با سامانه زيستي بدن از كيتوسان، به عنوان يك پليمر طبيعي، و سيانوكبالامين جهت انتقال خوراكي داروهاي داراي ويژگي هاي انحلال كم و نفوذ پذيري كم، هدف اين تحقيق مي باشد. داروهاي سيپروفلوكساسين و تيكاگريلور دو مورد از داروهاي موجود در گروه چهارم دسته بندي زيست دارويي هستند كه در اين تحقيق مورد مطالعه قرار گرفته اند. در راستاي اين هدف به ترتيب فعاليت هاي ذيل انجام شده است: در راستاي دارورساني بهتر در سيستم زيستي، كيتوسان با وزن مولكولي پايين به روش فراصوت از كيتوسان با وزن مولكولي بالا تهيه و با روش هاي دستگاهي طيف بيني زير قرمز تبديل فوريه، پراش پرتو ايكس و تعيين جرم مولكولي با روش پراكندگي نور پويا مورد ارزيابي قرار گرفته است. با توجه به مزاياي ذاتي كيتوسان با وزن مولكولي پايين و سيانوكبالامين و در راستاي نيل به هدف افزايش فراهم زيستي داروها، مزدوجي از كيتوسان با وزن مولكولي پايين و سيانوكبالامين به عنوان حامل دارويي تهيه شده است و با روش هاي دستگاهي طيف بيني زير قرمز تبديل فوريه، پراش پرتو ايكس، طيف بيني مرئي- فرابنفش، ميكروسكوپ الكتروني روبشي نشر ميداني و پراكندگي نور پويا ارزيابي شده است. اندازه ذره اي ميانگين حامل، 81/3 نانومتر و پتانسيل زتاي آن 63/4+ ميلي ولت به دست آمده است. در اين تحقيق پس از تهيه حامل دارويي، داروي سيپروفلوكساسين بر روي آن بارگذاري شد و درصد بازده بارگذاري دارو با كمك روش طراحي آزمون با نرم افزار Design-expert و روش طرح مركب مركزي مورد بررسي قرار گرفت. در طراحي آزمون، تاثير سه عامل غلظت حامل دارويي، غلظت دارو، و زمان انجام واكنش بر روي بازده بارگذاري دارو، ارزيابي شد. شرايط بهينه شامل غلظت 1/5 و 2/5 ميلي گرم در ميلي ليتر به ترتيب براي حامل دارويي و داروي سيپروفلوكساسين، مدت زمان واكنش 16/25 ساعت و شرايط هم زدن 350 دور در دقيقه به دست آمد. بارگذاري داروي سيپروفلوكساسين در شرايط بهينه اين واكنش 57 درصد به دست آمد. رفتار آزاد سازي داروي سيپروفلوكساسين در دو محيط انحلال مختلف شامل بافر فسفات نمكي با 4/7=pH و هيدروكلريك اسيد 0/1 نرمال با 1=pH بررسي شد، كه در هر دو محيط انحلال، الگوي آزاد سازي كنترل شده ي تقريبا مشابه به دست آمده و فاقدآزاد سازي انفجاري اوليه بوده است و اين دارو در مدت زمان هاي به ترتيب 420 و 600 دقيقه در دو محيط انحلال هيدروكلريك اسيد و بافر فسفات نمكي به طور كامل آزاد شد. سيپروفلوكساسين بارگذاري شده بر روي حامل، اندازه ذره اي ميانگين 86/1 نانومتر و پتانسيل زتاي 52/9 + ميلي ولت را نشان داد كه هر دو پارامتر در دارورساني مفيدند. همچنين در مطالعات سميت سلولي نشان داده شد كه سيپروفلوكساسين بارگذاري شده بر روي حامل داراي سميت سلولي 35، 17 و 23 درصد به ترتيب در غلظت هاي 100، 10 و 1 ميكروگرم در ميلي ليتر مي باشد. در مرحله بعد داروي تيكاگريلور بر روي حامل بارگذاري شد و ويژگي هاي شيميايي و فيزيكي داروي بارگذاري شده بر روي حامل مورد بررسي قرار گرفت. سميت سلولي تيكاگريلور بارگذاري شده بر روي حامل 26، 20 و 11 درصد به ترتيب غلظت هاي 100، 10 و 1 ميكرو گرم در ميلي ليتر به دست آمده است. حلاليت كم و نفوذپذيري كم محدوديت هايي هستند كه مي توانند استفاده از فرمولاسيون هاي خوراكي مختلف داروي تيكاگريلور را محدود كنند، اين فرمولاسيون به منظور بهبود فراهم زيستي اين دارو تهيه شده است. داروي تيكاگريلور بارگذاري شده بر روي حامل، بازده بارگذاري بسيار مناسب 80 درصد را نشان داد. آزاد سازي برون تن داروي تيكاگريلور بارگذاري شده بر روي حامل در محيط انحلال پلي سوربات 80 با غلظت 0/2 درصد وزني/ حجمي در آب يون زدوده انجام شد. در مطالعات آزاد سازي دارو، آزاد سازي انفجاري اوليه مشاهده نشد و الگوي آزاد سازي كنترل شده در مدت 420 دقيقه 84/5 درصد به دست آمد. اندازه ذره اي تيكاگريلور بارگذاري شده بر روي حامل با استفاده از روش پراكندگي نور پويا ،671 نانومتر و پتانسيل زتاي آن 54/7 + ميلي ولت به دست آمد. نتايج نشان مي دهند مزدوج كيتوسان با وزن مولكولي پايين و سيانوكبالامين مي تواند به واسطه ويژگي هاي ذاتي اجزاي حامل و همچنين ويژگي هاي مطلوبي كه به دست آورده است يك حامل مناسب براي انتقال مولكول هاي دارويي باشد و مي تواند يك حامل بالقوه براي داروهاي سيپروفلوكساسين و تيكاگريلور به عنوان داروهاي مدل در نظر گرفته شود.

196227

دانشگاه علم و صنعت ايران

آقاي دكتر روح الله زارع دورابي

شيمي معدني

خانم دكتر آزاده تجردي