مطالعه رابطه ساختمان-فعاليت كمي مشتقات پيريميدين به عنوان مهاركننده هاي آنزيم تيروزين كيناز گيرنده فاكتور رشد اندوتليال عروقي نوع 2 ( VEGFR2)

رشت

مقدمه: مشتقات پيريميدين به عنوان مهاركننده هاي آنزيم تيروزين كيناز رسپتور VEGFR-2 نقش بسزايي در درمان سرطان و مهار رگزايي در تومورها ايفا مي كنند. استفاده از روش هاي كامپيوتري براي طراحي مهاركننده هاي جديد VEGFR-2مي تواند هزينه ها و زمان را كاهش دهد. در اين مطالعه از روش هاي خطي شامل رگرسيون خطي چندگانه (MLR) و حداقل مربعات جزئي (PLS) و روش هاي غير غيرخطي شامل شبكه عصبي مصنوعي (ANN) و ماشين بردار پشتيبان (SVM) جهت مدل سازي استفاده شد. سپس از داكينگ مولكولي براي مطالعه برهمكنش ها مولكول ها استفاده شد. مواد و روش كار: مشتق پيريميدين از مقالات جمع آوري و با Hyper Chem رسم و از نظر انرژي بهينه سازي شدند. توصيفگرها با استفاده از نرم افزار Dragon محاسبه شدند و با استفاده از روشهاي مختلف نظير GA-PLS و رگرسيون گام به گام تعداد توصيفگرها كاهش يافت. مدل هاي رابطه ساختمان-فعاليت دو بعدي (2D-QSAR ) با استفاده از نرم افزارهاي SPSS 26، Statistica و Matlab طراحي شدند. داكينگ مولكولي با استفاده از نرم افزارهايViewerlite ، Autodock VINA در Pyrx و Discovery Studio انجام شد.سپس اعتبار سنجي داخلي و خارجي بر روي اين مدل ها صورت گرفت. نتايج: در نهايت 9 توصيفگرانتخاب شدند. مقادير 2R براي مجموعه آموزش در مدل هاي MLR ، ANN، SVMو PLS به ترتيب 828/0، 858/0، 851/0 و 815/0گزارش شدند. بر اساس اعتبار سنجي داخلي و خارجي تمامي مدل ها معتبر بودند. بر اساس مطالعه داكينگ پيوند هيدروژني بين نيتروژن پيريميدين مهاركننده ها و سيستئين 919 در VEGFR-2 ايجاد مي شوند. بحث: براساس 9 توصيفگر انتخاب شده، جرم اتمي، حجم و الكترونگاتيوي بر فعاليت مهاركنندگي تاثير مثبت داشتند. برخلاف توصيفگرهاي فوق، توپولوژي و پلاريزه شدن اثرات منفي بر فعاليت نشان دادند. با ايجاد پيوند هيدروژني بين نيتروژن شماره 4 پيريميدين و سيستئين 919 در VEGFR-2 جايگيري مناسب و برهمكنشهاي مورد انتظار در مهاركننده ها ايجاد شد. نتيجه گيري: مدل ها با صحت بالا فعاليت هاي تركيبات را پيش بيني مي كردند. براساس معيارهاي آماري و نتايج اعتبارسنجي، همه روش ها معتبر بودند.

232484

علوم پزشكي گيلان