مطالعه رابطه ساختمان - فعاليت كمّي دو بعدي و داكينگ مشتقات تيوپيريميديني مهاركننده گيرنده P2Y12 به عنوان تركيبات ضد تجمع پلاكتي

رشت

مقدمه: بيماري‌هاي قلبي عروقي و در رأس آن انفاركتوس ميوكارد عامل اصلي مرگ و مير در سراسر جهان هستند. داروهاي مهاركننده‌ي گيرنده‌ي P2Y12 به طور گسترده در پيشگيري و درمان بيماري هاي قلبي عروقي استفاده مي¬شود. با استفاده از مطالعات مربوط به رابطه‌ي ساختمان- فعاليت كمّي، مي توان ميزان فعاليت كانديدا هاي دارويي و با استفاده از مطالعات داكينگ مولكولي، مي‌توان ويژگي‌ها و قدرت اتصال تركيبات به گيرنده را در مراحل ابتدايي اكتشاف دارو پيش‌بيني كرد. مواد و روش ها: در اين پژوهش تعداد 44 مولكول دارويي كه داراي تفاوتهايي در ساختار اصلي بودند از مطالعه‌ي Cacciari و همكاران انتخاب و با استفاده از نرم افزار HyperChemساختار هندسي آن‌ها رسم و به روش نيمه تجربي و با استفاده از الگوريتم گراديان مزدوج بهينه‌سازي شد. در ادامه، با استفاده از نرم افزار Dragon به ازاي هر مولكول 1563 توصيف‌گر محاسبه شد. با استفاده از داده هاي بدست آمده تلاش شد تا از مدل‌هاي خطي MLR وPLS و همچنين مدل‌هاي غيرخطي SVM و ANN براي پيشبيني توانايي مولكول هاي مورد نظر در پيشگيري از تجمع پلاكتي استفاده شود. در اين راستا دادهها به 2 بخش آموزش و آزمون به صورت تصادفي تقسيم شدند. از سري آموزش جهت مدل‌سازي و از سري آزمون جهت ارزيابي نهايي مدل در انتهاي كار استفاده شد. در نهايت 10 ساختاري كه داراي قدرت مهار تجمع پلاكتي بالاتري داشتند براي داكينگ مولكولي با AutoDock Vina استفاده شدند. نتايج: انتخاب توصيف گرها نشان داد ميزان هيدروفيليسيته، ساختار سه بعدي و حجم مولكولي از عوامل مؤثر بر فعاليت تركيبات هستند. بنابراين قرار دادن گروه هايي در ساختار مولكول كه بتوانند ويژگي هاي مذكور را براي ما فراهم آورند، مي تواند منجر به بهبود اثربخشي شود. مدلANN نتايج مطلوب‌تري را حاصل كرد. مقادير R2 مدل تركيبي ANN براي داده هاي سري آموزش و آزمون به ترتيب معادل 99/0 و 86/0 و همچنين مقادير RMSE مدل با همان ترتيب معادل 41/1 و 8/10 بدست آمد. همچنين انرژي آزاد اتصال تركيبات بين kcal/mol 8/6- و 8- و نحوه‌ي اتصال ليگاند و گيرنده از مطالعه‌ي داكينگ به دست آمد. نتيجه‌گيري: نتايج نشان داد كه مدل ها به خوبي مي توانند فعاليت تركيبات را پيش بيني كنند. همچنين مشخص شد، تركيبات با قدرت مناسب به بخش صحيحي از گيرنده متصل مي شوند. علاوه بر اين، نتايج مربوط به معتبرسازي نشان دادند كه تمامي فرآيند ها از اعتبار كافي برخوردار هستند.

232560

علوم پزشكي گيلان